Molekularsimulationen auf JUWELS Booster ebnen den Weg für künftige HIV-1-Behandlungen
Die weltweite HIV-1-Pandemie mit über 40 Millionen Infektionen verdeutlicht die bemerkenswerte Anpassung dieses Virus an den Menschen. Es stammt von Affen-Immunschwäche-Viren (SIV) bei Schimpansen und Gorillas ab, wobei HIV-1 M der pandemische Stamm ist. Es gibt weitere, nicht pandemische Stämme, HIV-1 N, O und P, die bei einigen wenigen westafrikanischen Infizierten gefunden wurden.
(A) Überblick des simulierten Komplexes. CYPA (grau dargestellt) bindet an die CYPA-Bindungsschleife (orange) auf der Oberfläche des HIV-1-Kapsids. (B) Nahaufnahme der CYPA-Bindungsschleife. Die ω-Diade zwischen den Resten G89 und P90 ist hervorgehoben. (C) Potential der mittleren Kraft (Profil der freien Energie) entlang der ω-Dihedrale von G89-P90 im HIV-1 M Wildtyp mit oder ohne CYPA. (D) Schrankenhöhen (ΔG#t->c) aus den Potentialen der mittleren Kraftberechnungen für die cis/trans-Isomerisierung des ω-Winkels zwischen G89 und P90. Die HIV-1-Typen und -Varianten sind nach der Abnahme von ΔG#t->c in Gegenwart von CYPA geordnet.
Jüngste Forschungsarbeiten von Prof. Dr. Holger Gohlke (IBG-4, Forschungszentrum Jülich und Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf) und Prof. Dr. Carsten Münk (Universitätsklinikum Düsseldorf) lieferten neues Wissen, wie sich HIV-1 M an menschliche Zellen anpasst. Diese verteidigen sich gegen Retroviren wie SIV mit Hilfe des TRIM5α-Proteins. HIV-1 M umgeht diese Abwehr jedoch durch Bindung an ein anderes Protein, Cyclophilin A, eine trans-cis-Isomerase, die die TRIM5α-Bindung unterdrückt.
Zu diesem Zweck wurden rechenintensive Umbrella-Sampling-Molekulardynamik-Simulationen des HIV-Kapsidproteins/von Cyclophilin A-Komplexen auf dem JUWELS Booster-Modul durchgeführt, wobei die hervorragende Performance des AMBER-Molekularsimulationscodes auf GPUs genutzt wurde. Nach Berechnungen der frei konfigurierbaren Energie zeigten diese Berechnungen, dass der Capsid-Rest 88 die trans-zu-cis-Isomerisierungsmuster auf den Capsiden der getesteten Viren beeinflussen kann. Diese unterschiedlichen CYPA-Nutzungen durch pandemisches und nicht-pandemisches HIV-1 deuten darauf hin, dass die enzymatische Aktivität von CYPA auf dem viralen Kern wichtig für seine Schutzfunktion gegen menschliches TRIM5α sein könnte.
Die Studie zeigt somit eine potenzielle Schwachstelle von HIV-1 auf, die Hoffnung auf neue Medikamente macht. Indem sie die Bindung von Cyclophilin A an das Virus unterdrücken, können Forscher Medikamente zur Bekämpfung von HIV-1 entwickeln. Die in den "Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)" veröffentlichte Studie ebnet den Weg für künftige Fortschritte bei der Behandlung von HIV-1.
Publikation: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2306374120
Ein Interview mit Prof. Gohlke zu dieser Forschungsarbeit wurde am 28.02.2024 veröffentlicht.
Kontakt: Prof. Holger Gohlke