Neuer Ansatz für die Entwicklung von Antibiotika: JUWELS Booster am JSC unterstützt Wissenschaftler:innen bei ihrer Forschung
Krankenhauskeime sind häufig besonders gefährlich, weil sie resistent gegen Antibiotika sind. Das gilt auch für den bakteriellen Erreger Pseudomonas aeruginosa. Ein Forscherteam der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Forschungszentrums Jülich (FZJ) hat nun einen Mechanismus gefunden, der es ermöglicht, die Virulenz des Erregers zu schwächen. Auf Basis dieser Erkenntnisse kann ein neuer Ansatz für Antibiotika entwickelt werden, wie die Autoren in einer kürzlich erschienenen Titelgeschichte der Fachzeitschrift JACS Au erklären. Die Wissenschaftler:innen nutzten den JUWELS-Booster des JSC, um komplizierte und rechenintensive Simulationen durchführen zu können.
Das Bakterium Pseudomonas aeruginosa verursacht beim Menschen häufig eine so genannte „nosokomiale Infektion“ – d. h. eine Infektion, die im Zuge eines Aufenthalts oder einer Behandlung in einem Krankenhaus bzw. Pflegeeinrichtung auftritt – und ist gegen mehrere Antibiotika resistent. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat P. aeruginosa auf die Liste der Keime gesetzt, gegen die mit besonders großer Anstrengung nach Behandlungsmöglichkeiten geforscht werden soll.
P. aeruginosa verfügt über ein breites Spektrum an krankheitsverursachenden Virulenzfaktoren, d. h. Mechanismen, die das Bakterium dazu befähigen, schädigende Veränderungen in Organismen hervorzurufen. Dazu gehört eine bestimmte Art von Enzymen, die die Membran von Wirtszellen angreifen sowie verschiedene Signalwerke in den Zellen stören: Die so genannten „Phospholipasen vom Typ A“ (PLA1). Vorarbeiten haben gezeigt, dass das Enzym PlaF aus P. aeruginosa eine solche PLA1 ist – und somit zur Virulenz des Bakteriums beiträgt.
Die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Holger Gohlke (IBG-4: Bioinformatik am FZJ und HHU-Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie) und Prof. Dr. Karl-Erich Jaeger (HHU-Institut für Molekulare Enzymtechnologie am FZJ) haben molekulare Mechanismen identifiziert, mit denen mittellange freie Fettsäuren die Aktivität dieses Enzyms regulieren.
Für ihre Studie führten die Wissenschaftler:innen sowohl molekulare Simulationen als auch Laborstudien sowie In-vivo-Versuche durch. Mit dem JUWELS Booster-Modul konnten sie extrem rechenintensive Simulationen (Umbrella-Sampling- und Free-Ligand-Diffusion-Molekulardynamik) von PlaF und Fettsäuren vornehmen, wobei sie von der hervorragenden Leistung des AMBER-Molekularsimulationscodes auf GPUs profitierten.
Alle drei Forschungsansätze zeigten eine indirekte Wirkung der Fettsäuren auf die Lage von PlaF in der Bakterienmembran sowie eine direkte Wirkung, indem das aktive Zentrum des Enzyms blockiert wird. Auf beiden Wegen wird die Aktivität von PlaF reduziert.
„Diese komplexen Zusammenhänge konnten wir nur durch das Zusammenspiel von computergestützten und experimentellen Techniken im Rahmen der vom SFB 1208 geförderten Projekte entschlüsseln.“, sagt Prof. Gohlke.
Die Ergebnisse belegen, dass das Zusammenspiel mehrerer Mechanismen die Funktion von PlaF reguliert und tragen zum Verständnis der regulatorischen Rolle von Fettsäuren bei. Sie eröffnen somit neue Perspektiven, wie die PlaF-Funktion gehemmt werden kann.
Prof. Jaeger: „Dies ist ein vielversprechender Ansatz, um neue Antibiotika gegen P. aeruginosa zu entwickeln. Diese werden dringend gebraucht, um die gefährlichen Keime im Krankenhaus bekämpfen zu können.“
Kontakt: Prof. Dr. Holger Gohlke
Hier gelangen Sie zum ausführlicheren Artikel des FZJ: Neuer Ansatz für Antibiotikaentwicklung (fz-juelich.de)
Originalpublikationen:
Gentile, R., Modric, M., Thiele, B., Jaeger, K.-E., Kovacic, F., Schott-Verdugo, S., Gohlke, H., Molecular Mechanisms Underlying Medium-Chain Free Fatty Acid-Regulated Activity of the Phospholipase PlaF from Pseudomonas aeruginosa. JACS Au 2024, 4, 958−973.
DOI: 10.1021/jacsau.3c00725