Entflechtung des Schaltverhaltens von Membranrezeptoren

Molekulare Rezeptoren in den Membranen steuern viele Prozesse in lebenden Zellen und werden auch als Angriffspunkte für Medikamente genutzt. Membranrezeptoren werden durch die Bindung von Botenstoffen, so genannten Liganden, aktiviert. Viele Membranrezeptoren setzen sich aus verschiedenen Untereinheiten zusammen, von denen jede einen Liganden binden kann. Dies macht den Aktivierungsmechanismus recht komplex.

In einer aktuellen Veröffentlichung in Proceedings of the National Academy of Sciences mit dem Titel "Thermodynamic profile of mutual subunit control in a heteromeric receptor" (DOI: 10.1073/pnas.2100469118) hat ein Team von Wissenschaftlern um Prof. Holger Gohlke vom JSC am Forschungszentrum Jülich und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Prof. Klaus Benndorf vom Universitätsklinikum Jena und Prof. Eckhard Schulz von der Fachhochschule Schmalkalden eine sehr originelle Funktionsanalyse des Schaltverhaltens des tetrameren CNG-Kanals durchgeführt, der an der Geruchsbildung beteiligt ist. Der Kanal besteht aus vier Untereinheiten, die die Autoren miteinander verknüpften, so dass sich 12 Konfigurationen mit permutierter Untereinheitsreihenfolge ergaben. Gohlkes Gruppe trug mit molekularen Simulationen dazu bei, ein Verständnis für die wahrscheinlichste räumliche Anordnung der Untereinheiten zu entwickeln. Die energetische Interaktion der verschiedenen Untereinheiten an diesen Rezeptoren wurde durch ortsgerichtete Mutagenese, funktionelle elektrische Messungen und mathematische Analysen mit komplexen Markov-Modellen genau beschrieben.

Die in der Publikation beschriebene Strategie eignet sich auch für die Analyse anderer Membranrezeptoren, wodurch sich Informationen darüber gewinnen lassen, wie Liganden, darunter auch Medikamente, solche Rezeptoren an- oder abschalten können. Die Arbeiten wurden im Rahmen der DFG-Forschergruppe 2518 "Funktionsdynamik von Ionenkanälen und Transportern - DynIon" gefördert.

Ansprechpartner: Prof. Holger Gohlke

aus JSC News No. 283, 24. September 2021