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Unser Artikel im „International Journal of Molecular Sciences“ über die Zellkraft getriebene Basalmembranzerstörung und Zellinvasion:

Brustkrebs ist die weltweit am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Frauen. Die Sterblichkeitsrate ist bei invasiven Tumorstadien sehr hoch. Daher ist ein besseres Verständnis der Zellinvasionsmechanismen notwendig, um Therapieansätze zu entwickeln, welche die Tumorprogression effektiv unterdrücken können. Räumlich und zeitlich feinregulierte extrazellulare Reize, wie Gewebesteifigkeit und die Verfügbarkeit von löslichen Wachstumsfaktoren beeinflussen die Morphologie und Funktion von Brustepithelzellen nachhaltig und sind für den Erhalt der Gewebehomöostase und Organfunktion entscheidend.

invasiver BrustzellazinusEin invasiver Brustzellazinus interagiert mit einem weichen Substrat welches für die Zellkraftmessung verwendet wird. Eine tumorartige Steifigkeit und die Stimulation mit einem epidermalen Wachstumsfaktor, induzierte die mechanische BM-Schwächung. Die BM (grün) ist an mehrern Stellen lokal zerstört und kollektive Zelltransmigration (cyan: Zellkerne, rot: Aktinzytoskelett) in den extrazellulären Raum ist sichtbar. 3D Rekonstruktion einen Immunfluoreszenz-mikroskopischen Bildstabels.

Diese Zellreize sind während der Tumorentstehung dereguliert und tragen maßgeblich zur Tumorprogression bei. Gesunde Epithelzellen sind von einer intakten Basalmembran (BM) umgeben. Diese BM besteht aus einem dichten Multiprotein-Gerüst und separiert die Brustepithelzellen von der umgebenden Extrazellularmatrix (EZM). Die lokale Zerstörung der BM ermöglicht die Transmigration von Tumorzellen und is der initiale Schritt in der Krebsinvasion.

In unserer Publikation beschreibt Dr. Noetzel-Reiss zusammen mit seinen Kollegen und seinen Kooperationspartern Dr. Nils Kronenberg und Prof. Malte Gather (Universität zu Köln) die mechanischen Kräfte, die gutartige Brustepithelzellen unter dem Einfluss von tumorartigen EZM Steifigkeit und Wachstumsfaktor Stimulation aktivieren können. Hierfür wurden Brustzellazini, die von einer mechanisch robusten BM umhüllt sind, als 3D Zellmodel analysiert. Die EZM-Versteifung und Wachstumsfaktor Stimulation induzierten ein invasives Zellverhalten. Dies führte zur Bildung von BM-Löchern, durch die Zellen in den EZM-Raum transmigrieren können. Durch die Kombination von modernsten mechanobiologischen Methoden konntne wir zeigen wir, dass Brustzellazini hohe Zellkontraktions-basierte Kräfte auf die BM ausüben, wenn diese durch tumorartige EZM Bedingungen stimuliert werden. Brustazini bilden zudem BM-durchdringende Zellfortsätze, um die umgebende Gewebesteifigkeit wahrzunehmen (mechanosensation). In tumorartigen EZM-Bedingungen generieren diese Fortsätze zusätzlichen mechanischen BM-Stress und tragen so zur BM-Schädigung bei. Generell können invasive Tumorzellen die BM-Struktur proteolytisch (enzymatisch) und mechanisch schädigen. Ein überraschendes Ergebnis ist, dass gutartige Brustzellen, alleine durch Zellkraft-vermittelte BM-Schädigung den Invasionsprozess initiieren können.

Unsere Studie zeigt, dass auch gutartige, nicht-invasive Brustepithelzellen zur lokalen BM-Zerstörung und Zellinvasion fähig sind. Letzlich, kann dieses frühe Ereignis der Tumorprogression das bekannte klinische Paradox erklären, dass zirkulierende Tumorzellen bereits in Brustkrebspatientinnen mit prä-invasiven Läsionen gefunden werden. Weiterführende Studien müssen die für diesen Mechanismus zugrundeliegenden mechanobiologischen Signalwege entschlüsseln, um so neue molekulare Angriffsziele für neue Therapieansätze zu identifizieren.


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